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渐冻症的曙光！干细胞技术临床治疗渐冻症的部

提起冰桶挑战赛、霍金，很多人会想起一种疾病，那就是“渐冻症”。其实，“渐冻人”在临床上并不少见。对于那些在病痛中苦苦挣扎的人们来说，更多的关注能够带来更多的希望。每年的6月21日为世界渐冻人日，今天我们来聊聊干细胞技术对于渐冻症患者的临床研究，也许能够为他们带来新的希望。

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什么是“渐冻症”？

渐冻症在医学上一般指肌萎缩侧索硬化症（ALS），是一种病因未明，主要累及脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，与癌症、艾滋病、白血病、类风湿病并称为世界五大疑难杂症。

渐冻症是由于运动神经细胞受到侵袭，临床表现为逐渐进展的全身肌肉无力、萎缩、肌肉震颤，还会累及说话、吞咽和呼吸功能衰退，甚至瘫痪，最终导致吞咽困难、呼吸肌无力而死亡。

渐冻人的精神榜样——霍金

世界范围内，运动神经元病的患病率约为0.8-8.5/10万，属于少见病。但在神经系统变性疾病中，“渐冻症”的发病率仅次于老年性痴呆和帕金森，排在第3位。我国ALS的发病率为1.6人/10万人，患病率为3人/10万人，发病高峰在40岁-50岁，男性发病占优势，发病率随着年龄增大而增高。

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怎样早期识别“渐冻人”？

早期症状包括：说话含混不清，上肢举起重物力量减弱，用手捏持物品无力，下肢单足站立力弱，足下垂而易绊倒，肌肉跳动，腿抽筋。初期身体两侧症状常不对称，可从一个区域发展到另一个区域。

随着疾病的发展，肌肉萎缩越发的严重，最终出现肌无力和运动功能丧失。大部分患者在病程中可出现咽喉部肌肉的受累，主要表现为饮水呛咳、吞咽困难和舌肌萎缩。

中晚期的患者可以出现呼吸困难。但是由于“渐冻人”的诊断仍然缺乏特异的生物学标志，主要是看临床表现和肌电图神经传导等电生理检查结果。

早期的“渐冻人”最容易和颈椎病相混淆。因为肌肉萎缩也可以是颈椎病的表现，区别的要点在于“渐冻人”不会出现肢体麻木、感觉异常等颈椎病的常见表现。而颈椎病不会发生饮水呛咳、吞咽困难和舌肌萎缩。在临床上，我们可以应用肌电图和颈椎MRI鉴别这两种疾病。

需要注意的是，一部分“渐冻人”可以有遗传倾向。迄今为止，已有10余种基因被发现与“渐冻人”关联。所以，确诊“渐冻症”的年轻患者，需要进一步做基因检查和遗传咨询。

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渐冻症的常规治疗手段

迄今为止，“渐冻症”仍然是一种无法治愈的疾病，确诊后大多数患者的病程为3-5年，约10%的患者可以超过10年。目前渐冻症常规的治疗手段是药物治疗及对症治疗。

1.药物治疗：利鲁唑和依达拉奉是目前已通过FDA批准被证实可以延缓“渐冻人”疾病进展的两种药物，可延长患者生命，减缓病情进展，但此药物并不能显著改善症状或让病情转归。

2.对症治疗：(1)物理治疗：有助于保持强健并充分发挥患者尚存的能力。同时可以帮助出现无力症状的患者。(2)支持性设备和仪器帮助患者移动、交流以及进行日常活动如洗澡、吃饭和穿衣。常用的设备包括手杖、学步车、轮椅、活动梯、扶手、可自动抬起的马桶圈及淋浴座位。患者也可以用支具支撑足部、脚踝或颈部。(3)如果胸部肌肉变弱，呼吸装置能帮助患者更容易地呼吸。

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干细胞技术——ALS“解冻”新希望

近年来，随着干细胞技术的研究兴起，应用干细胞移植来阻延ALS的进展逐渐成为当今医学研究的热点，且取得了较大进展。其中，脐带间充质干细胞具有多向分化特点，且获取简便、无伦理学争议、增殖力强、来源广泛、无免疫排斥，具有免疫调节、组织修复、释放营养因子、分泌外泌体和有效的归巢等功能，成为临床治疗ALS最具潜能的干细胞种类之一。

在神经退行性疾病中，间充质干细胞的主要目标是细胞替代和神经保护。

1.细胞替代：将新功能性运动神经元替代退化运动神经元，并保护和支持运动神经元，恢复神经功能。

2.营养因子递送：分泌正常神经元与多种细胞因子，改善黑质纹状体系统，促进受损部位组织修复。

3.免疫调节：通过减少B细胞产生抗体，减少或抑制DC和T细胞活化，抑制NK分泌细胞因子调节免疫细胞功能，减少炎症反应。

4.归巢性：提供存活并归巢到损伤区域细胞源，分化为预期细胞类型，改善脑内微环境，重建神经功能区和传导通路。

5.外泌体分泌：干细胞具有高分泌外泌体能力，外泌体具有抗神经炎症的能力，及功能性修复和神经血管重建能力。

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干细胞临床干预渐冻症的研究案例

干细胞技术对于渐冻症的临床干预已有诸多的案例证实其疗效确切。目前医学界认为，越早使用干细胞进行临床干预，越有利于阻断病情的发展，对病情的恢复也越有利。

临床案例一：

全球第一例MSC治疗渐冻症的临床报道是在2003年，意大利都灵大学神经内科团队开展的自体骨髓MSC腰穿局部注射治疗7例渐冻人，患者肌力在MSC干预前的6个月内全部下降，MSC干预后第三个月4例患者肌力线性下降趋势明显减慢，2例轻度肌肉萎缩在干预后出现肌肉力量的增加；无患者出现呼吸衰竭、死亡等重大不良事件，轻微不良反应为肋间疼痛放疗（4例），术后平均3天可恢复；腿部感觉障碍（5例），术后平均6周可恢复。

随后该团队继续开展自体骨髓MSC鞘内注射治疗渐冻症的临床研究，在随访的36个月，4例患者的FVC和ALSFRS评分线性下降明显减慢。该团队汇总之前的临床研究，开展的1期临床研究（10名渐冻症患者），MSC鞘内注射的安全性较好，但是单次治疗的效果并不如意。继续观察MSC治疗渐冻症的效果，最长将近9年的随访时间，进一步肯定了长期安全性，但是也发现单次鞘内MSC治疗渐冻症的长期效果欠佳。疗效很可能与该团队培养MSC的质量不佳有关，好多MSC鉴定细胞表型的指标不达标。

临床案例二：

广东省中医院为29位ALS患者进行了4次脐带间充质干细胞移植，干预后第14天，患者的穿衣、卫生功能评分和上肢肌群肌力评分明显高于干预前。干预后第28天，言语、穿衣和卫生功能评分明显高于干预前，上肢肌群肌力评分进一步增加，且言语功能评分明显高于干预后第14天，由此证实脐带间充质干细胞移植临床干预ALS效果好且安全。

临床案例三：

武警总医院干细胞移植科对99例ALS患者进行腰椎穿刺脐带间充质干细胞移植，移植术前及术后由同一康复师使用ALSFRS等量表进行评价，结果显示三种评分方法都证明干细胞移植可以改善ALS患者的运动功能（P＜0.001）。

研究发现，患者接受干细胞临床治疗后症状明显改善，主要体现在①肌肉力量的增加；②四肢肌张力下降；③肌束震颤次数明显减少；④言语及吞咽功能明显好转。但疗效维持时间较短，出院半年后有25%的患者症状较干预前改善。这说明干细胞临床治疗ALS在短期内确实有效，但是长期疗效还有待进一步探讨。

综上所述，利用干细胞临床治疗渐冻症，从目前的临床数据来看具有安全性和可行性，具有一定的延缓病情的治疗效果，但仍值得临床进一步探究与应用！

相信随着干细胞疗法在临床研究中的不断突破，在一定程度上可以延长渐冻人的生存时间，并改善遏制其运动神经元的进行性损伤，有效提高患者生命质量，还ALS患者一个健康美好的未来！